• Fin XVIIe siècle : exploration par les Français venus du Québec du fleuve Mississippi. Création quelques temps plus tard de la Louisiane qui englobe alors l'ensemble du Midwest.
• 1803 : Napoléon vend les territoires de la Louisiane aux américains.
• Début XIXe siècle : l'arrivée progressive de colons européens, notamment allemands, dans la partie sud du Midwest force peu à peu les tribus indiennes locales à migrer vers l'Ouest ou à disparaître. Débuts de la production agricole dans la plupart des états; celle-ci s'accentuera à la fin du siècle.
• 1830 : suite à la décision du Congrès qui décide que tous les indiens de la côte Est doivent être déplacés, une partie de l'Oklahoma, alors perçu comme "sans intérêt", est transformée en réserve indienne.
• Mi XIXe siècle : le passage des colons en route vers l'Ouest et le massacre des bisons débouchent sur 30 années de guerres indiennes dans l'extrême ouest du Nebraska et du Dakota du Sud.
• 1861-1865 : Guerre de Sécession. En dehors de l'Arkansas, très lié au Sud historiquement, le Midwest est plutôt du côté des Nordistes.
• Fin XIXe siècle : développement de l'élevage dans le Kansas qui devient par la même occasion le "wild west" (l'Ouest sauvage).
• Début XXe siècle : l'exploitation pétrolière en Oklahoma donne à celui-ci une courte période de prospérité avant que, gravement touchée par la crise de 29, une partie de sa population (et de l'Arkansas voisin) migre vers la Californie.
• Années (19)70 : nombreuses manifestations indiennes, notamment dans le Dakota du Sud, pour la reconnaissance des droits des peuples autochtones.
• 1992 : originaire de l'Arkansas Bill Clinton, élu président des Etats-Unis, propulse "son" état sur le devant de la scène américaine.
• 1993 : de graves inondations ravagent les états proches du fleuve Mississippi.